Безопасных доз излучения не существует

[oio11]

Профессор И.Н.Бекман

Курс лекций ЯДЕРНАЯ МЕДИЦИНА

Лекция 9. БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ИЗЛУЧЕНИЙ

..........

5. Радиационная генетика

http://profbeckman.narod.ru/MED9.htm#5._Радиационная_генетика_

Еще в 30-тых годах 19-го века было обнаружено, что рентгеновские лучи вызывают повышенную частоту появления мутантных потомков у дрозофил, родителей которых подвергали облучению. К 60-м годам были сформулированы некоторые общие принципы действия радиации на живые системы

общие принципы действия радиации на живые системы -

1. принцип отсутствия пороговой дозы;

2. принцип накопления дозы в течение жизни особи;

3. принцип удваивающей дозы.

Первый принцип свидетельствует, что абсолютно безопасных для живых организмов доз излучения не существует и любое радиационное воздействие может вызвать генетические изменения у потомков облученного родителя. Суть второго принципа состоит в том, что дозы, полученные организмом в течение жизни накапливаются, поэтому, чем больше ее продолжительность, тем более тяжелые последствия как для организма, так и его потомства следует ожидать.

Принцип удваивающей дозы введен для сопоставления относительного эффекта генетических нарушений, возникших в результате естественного мутационного процесса и индуцированного радиационным воздействием. Так, для растений количество энергии, необходимое для удвоения количества мутаций по сравнению с естественным уровнем мутирования, лежит в диапазоне 8-390 рад. Размер удваивающей дозы для человека был оценен в 10 рад.

Все эти данные были получены в опытах на дрозофиле. Их попытались перенести на млекопитающих, и, естественно, человека. Считалось, что закономерности радиационного мутагенеза, установленные на дрозофиле, имеют универсальный характер. Некоторые Эксперименты, проведенные на млекопитающих, пошатнули эту идею. Самцов мышей облучали в трех поколениях. В каждом поколении самцы получали дозу 350 рентген. Однако влияния этих облучений на продолжительность жизни потомства обнаружить не удалось. Не было найдено генетических изменений и после облучения животных большими дозами - от 500 до 720 рентген. Не смотря на огромные усилия не удалось выявить какого-то значимого нарушения в кариотипах людей (т.е. генетических последствий), пострадавших от взрывов атомных бомб в Японии и их потомков. Цитологические исследования, проведенные в Японии у детей, родители которых уцелели после взрывов атомных бомб в Хиросиме и Нагасаки (анализировали семьи, в которых один из родителей был облучен дозой не менее 100 рад и имевшие детей, рожденных до и после взрыва, было исследовано 185 детей из 98 семей, в которых 57 детей появились до взрыва бомбы, а 128 – после) показали, что кариотипы детей оказались нормальными, за исключением трех случаев, которые были связаны с генетическими нарушениями, возникшими до взрыва. Международные коллективы генетиков и врачей обследовали 72216 детей, родители которых пережили бомбардировку, и не выявили ни увеличения числа случаев врожденных дефектов, ни аномалий хромосом, ни увеличения количества раковых заболеваний по сравнению с нормой. Единственным эффектом, о котором можно говорить с уверенностью, является то обстоятельство, что у людей, облученных в широком диапазоне доз (1-1700 р) в результате взрыва атомных бомб, при авариях в профессиональных условиях или облученных с терапевтическими целями, могут возникнуть изменения только в соотношениях полов у потомства облученных.

В последующие годы исследования европейских, американских и японских исследователей так же не подтвердили концепцию о глобальном влиянии радиационного воздействия на генетический аппарат. Надежды ярых радиофобов, что Чернобыльский инцидент приведет к многочисленным генетическим последствиям, не оправдались: мутаций у человека обнаружить не удалось (Прогностические оценки отдаленных радиологических последствий Чернобыля показали, что выход злокачественных новообразований и врожденных заболеваний будет находиться в пределах естественного уровня).

К концу 20-го века были накоплены гигантские по масштабам результаты исследований о влиянии радиации на «чистую»» ДНК, белки, изолированные клетки и организмы - от бактерий до человека. Но общей концепции влияния радиации на живые существа не было создано. Накопленные данные оказались достаточно абстрактны и собрать их воедино трудно, почти невозможно, потому что в разных экспериментах использовали разные виды животных, разные дозы и мощности излучений и разные параметры оценки последствий, в том числе и генетических.

К началу 21-го века генетики убедились в необходимости пересмотра многих положений, укрепившихся в радиационной генетике 30-50 годов. Первая методологическая ошибка заключалась в том, что выводы о последствиях облучений, экстраполированные на человека, были получены в экспериментах на дрозофиле. Впоследствии оказалось, что особенности метаболизма насекомых и млекопитающих глубоко различны, поэтому утверждение «что справедливо для дрозофилы справедливо и для человека» по меньшей мере некорректно. Более того, у самцов дрозофилы отсутствует такой процесс, как кроссинговер, и, соответственно, репарационные системы, эффективно защищающие генеративные клетки млекопитающих от неблагоприятных воздействий, у данного вида насекомых не функционируют, поэтому уровень реального мутационного процесса у разных типов животных сравнивать зачастую невозможно. Кроме того, человеческая популяция высоко гетерозиготна и по этой причине так же трудно сравнивать генетические последствия облучения для популяций и чистых линий.

В проекте «Грандиозная мышь» (США) количество использованных животных составило почти 7 миллионов особей. Результаты этой грандиозной работы показали: 1) Различия в индивидуальной чувствительности разных особей к радиационному воздействию достигали 20-кратных значений. 2) Если доза радиации растягивается во времени, то одномоментное облучение вызывает более значительный эффект, чем та же доза, полученная через определенные периоды - то есть на протяжении времени доза не накапливается и принцип кумулирования дозы, установленный на дрозофиле, на млекопитающих не распространяется. 3) Особи мужского пола более чувствительны к радиационным последствиям облучения, чем самки. 4) Чем больше промежуток времени между временем облучения и оплодотворением, тем меньшее количество мутаций вызывает радиация у потомства. Для млекопитающих и, в частности, человека, достаточно шести месяцев, чтобы свести до минимума генетические последствия, вызванные радиационным воздействием. Расчеты показывают, что удвоение частоты самопроизвольных, спонтанных мутаций находится в диапазоне 0,5-2,5 Зв (1 Зиверт (Зв) соответствует поглощенной дозе в 1 Дж/кг. 0,01 Зв = 1 бэр). На дрозофиле величина удваивающей дозы была установлена на уровне 0,05 Зв. Таким образом, в отличие от дрозофилы, данные, полученные на млекопитающих в течение почти 30-летнего эксперимента «характеризуют радиацию как слабый мутаген в отношении млекопитающих».

Все вышесказанное вовсе не должно убеждать, что радиационное воздействие безопасно для человека. Однако необходимо различать, как это принято для большинства физических и химических факторов, с которыми контактирует человечество в техногенной среде, биологические последствия их воздействий, которые зависят от мощности дозы и продолжительности контакта.

Сейчас накопилось немало примеров двойственных эффектов воздействия радиации на людей. В 30-40 годы около 14000 человек страдали от болезни, которая называется анкилозирующий спондилит (дегенеративная деформация позвоночника), которая сопровождается очень сильными болями. Облучение высокими дозами радиации снимало болевой синдром и в течение многих лет пациенты не испытывали нужду в использовании других болеутоляющих препаратов. Наблюдение за этими пациентами показало, что 70 человек умерли от лейкоза, в то время, как в контрольной выборке на 14000 человек выявлено всего два подобных случая. У врачей и пациентов всегда стоит проблема выбора меньшего из зол - то ли страдать всю жизнь от невыносимой боли, то ли рискнуть, избрав облучение в надежде, что судьба убережет от случая попасть в 0,5% рискующих заболеть лейкозом.

6. Радиационный гормезис

В течение нескольких десятилетий существуют два направления в радиобиологии, спор между которыми никак не закончится чьей-либо победой. Причина - разные подходы к оценке влияния на биоту малых доз радиации. Первый подход постулирует, что проблемы малых доз не существует и все закономерности больших доз можно экстраполировать на малые. Второй - малые дозы по эффекту принципиально отличаются от больших, поэтому методология их изучения должна отличаться от общепринятой в современной радиобиологии.

Отсутствие мутаций можно ожидать только при полном отсутствии радиационного фона. Однако средняя годовая эффективная эквивалентная доза от естественных источников радиации составляет 2 миллизиверта , причем в разных районах земного шара эта величина варьирует от 0.3 мЗв в Европе и Японии до 250 мЗв в Бразилии, недалеко от Сан-Паулу. Для сравнения дозы радиации излучаемой источниками, которые используются в медицине, составляют основную часть излучений техногенных источников радиации около 0.4 мЗв в год. Так что, по определению, полностью освободиться от естественной радиации, а, следовательно, и избавиться полностью от мутационного процесса, как об этом мечтают экстремисты радиологии, никогда не удастся.

Понятие «радиационный гормезис» было введено в биологию в 80- годы и, как в гомеопатии, постулировало, что если большие дозы радиации оказывают неблагоприятные эффекты на живые организмы - угнетают деление клеток, рост и развитие, то малые дозы стимулируют практически все физиологические процессы. Конкретные величины малых доз зависят от видовой характеристики, для млекопитающих они лежат в диапазоне до 0.5 Гр. Эксперименты свидетельствуют о том, что под влиянием малых доз ионизирующих излучений естественная продолжительность жизни животных увеличивается на 10-12% по сравнению с адекватным контролем. Сторонники идеи радиационного гормезиса не без оснований считают, что атомная радиация является естественным, постоянно действующим на организм фактором, без которого нормальное существование невозможно. как невозможна жизнь без гравитации, магнитного поля или кислорода.

Не всегда последствия воздействия ионизирующих излучений неблагоприятны для организма. Естественный радиационный фон - не только один из важнейших факторов эволюции живого на Земле, но и необходимое условие существования биологических объектов. Имеется физиологический уровень воздействия излучений, благоприятный для жизнедеятельности. Если культуру парамеций изолировать от радиационных воздействий в свинцовом контейнере, в ней резко замедляется процесс деления клеток. После помещения в контейнер с культурой радиоактивного источника, воспроизводящего фоновый уровень радиации, митотическая активность нормализуется.

Существование такого парадоксального явления как радиационный гормезис подтверждено в разных лабораториях и на различных объектах. Гамма облучение в малых дозах стимулирует прорастание семян, вызывает увеличение вегетативной массы растений. Малые дозы активируют иммунную систему у разных видов животных и ключевые мембранно- связанные ферменты, в частности аденилатциклазу, активируют репарационные системы и повышают устойчивость клеток и организма к последующим более высоким дозам облучения.

Поразительное противоречие между издревле широко используемыми в бальнеологии радоновыми ваннами, целебные эффекты которых никто не подвергает сомнению и опасностью радонового облучения давно обсуждается в медицинской и биологической литературе, однако прийти к какому-либо пониманию механизмов этих эффектов вряд ли будет возможно вне идей радиационного гормезиса.

Сокращение продолжительности жизни животных, содержащихся при повышенном уровне воздействия ионизирующих излучений, наблюдалось лишь при суточных дозах, превышавших 0,01 Гр. При меньших уровнях доз, продолжительность жизни даже существенно повышалась. Ежедневное облучение крыс на протяжении всей жизни гамма лучами в дозе 8 мГр привело к повышению продолжительности их жизни на 25 - 30 %. Облучение грудной клетки обезьян в дозе 1 Гр повышало устойчивость животных к дифтерийному токсину. Облучение мышей в дозах 0,05 - 2 Гр понижало их летальность после заражения вирусом инфлуенцы свиней. После облучения грызунов в дозах до 1 Гр повышалась фагоцитарная активность нейтрофилов, активировался антителогенез.

Эти свойства малых доз излучения проявились и у человека при применении радоновых ванн или при приеме внутрь радоновой воды, когда отмечалась активация иммунных механизмов, и возникало общестимулирующее действие на организм, улучшение разных видов обмена, снижение артериального давления и другие благоприятные эффекты.

Важным проявлением радиационного гормезиса является феномен так называемого адаптивного ответа, заключающийся в повышении устойчивости различных биологических объектов к воздействию поражающих доз радиации в случае предварительного облучения в малой (порядка 1 сГр) дозе. Этот эффект проявляется при облучении клеток по выходу хромосомных аберраций, по выходу мутаций, при облучении животных по критериям, характеризующим поражение критических систем, по выживаемости животных и т.д.

Стимулирующие эффекты малых доз облучения используются в хозяйственной деятельности. Это облучение куриных яиц в периоде инкубации, приводящее к повышению вылупляемости цыплят, ускорению полового созревания кур, повышению их яйценоскости, а также предпосевное облучение семян, повышающее их всхожесть и урожайность и др.

Эффекты, связанные с проявлением стимулирующего действия малых доз облучения, получили наименование радиационного гормезиса.

Проявления стимулирующих эффектов малых доз свидетельствуют о повышении при их воздействии надежности механизмов гомеостаза, в частности, за счет адаптивной (в ответ на повреждение клеток) активации восстановительных процессов в разных системах.

Если гибель клетки после облучения связана, в первую очередь, с повреждением уникальных генетических структур, то в реализации стимулирующего действия радиации большее значение имеет оживление регуляторных метаболических процессов, связанных с мембранными структурами.

Одним из вероятных механизмов, по которым включается эффект гормезиса, является индукция при воздействии малых доз систем репарации ДНК. Благодаря этому могут устраняться не только индуцированные облучением, но и спонтанные повреждения ДНК, что, например, может привести к снижению вероятности развития рака, вызванного не только облучением, но и другими воздействиями.

Наличие феномена радиационного гормезиса позволяет предположить, что риск возникновения рака при малых дозах облучения может реально оказаться ниже, чем принятый сейчас по данным оценки, проведенной на основании экстраполяции с высоких доз (1 случай на 20 чел.-Зв).

7. Управление радиобиологическим эффектом

Существуют факторы, способные изменять (ослаблять или усиливать) радиочувствительность клеток, тканей и организма в целом. Они называются радиомодифицирующими агентами.

Радиомодификация - искусственное ослабление или усиление реакций биологических объектов на действие ионизирующих излучений; способ управления радиочувствительностью с помощью изменения условий, в которых происходит облучение того или иного организма.

Радиобиологическим эффектом можно управлять двумя способами: введением в организм чуждых ему веществ (например, радиопротекторов) и направленным стимулированием защитных функций организма (введение веществ, свойственных данному организму, гипоксия и др. Радиозащитные средства - средства защиты от поражающего действия ионизирующего излучения. Они могут быть химическими, биологическими или физическими.

7.1 Радиопротекторы

В настоящее время не известны вещества, способные полностью защитить человека от действия излучения, но есть частично защищающие организм от излучения. К ним относятся, например, азид и цианид натрия, вещества содержащие сульфогидридные группы и т.д. Они входят в состав радиопротекторов.

Радиопротекторы - вещества, введение которых перед облучением в среду с биологическими объектами или в организм животных и человека снижает поражающее действие ионизирующего излучения.

Радиопротекторы частично предотвращают возникновение химически активных радикалов, которые образуются под воздействием излучения. Механизмы действия радиопротекторов различны. Одни из них вступают в химическую реакцию с попадающими в организм радиоактивными изотопами и нейтрализуют их, образуя нейтральные вещества, легко выводимые из организма. Другие имеют отличный механизм. Одни радиопротекторы действуют в течение короткого промежутка времени, время действия других более длительное. Существует несколько разновидностей радиопротекторов: таблетки, порошки и растворы.

Радиопротекторы - достаточно вредные для организма вещества, поэтому им ищут замену, в частности, замены на вещества, свойственные организму или на пищевые добавки.

Некоторые пищевые вещества обладают профилактическими радиозащитным действием или способностью связывать и выводить из организма радионуклиды. К ним относятся полисахариды (пектин, декстрин, липополисахариды, находящиеся в листьях винограда и чая), фенильные и фитиновые соединения, галлаты, серотанин, этиловый спирт, некоторые жирные кислоты,микроэлементы, витамины, ферменты, гормоны. Радиоустойчивость организмов повышают некоторые антибиотики (биомицин, стрептоцин), наркотики (нембутал, барбамил).

К очень важным радиозащитным соединениям относятся «витамины противодействия». В первую очередь это относится к витаминам группы В и С. Хотя по мнению специалистов одна аскорбиновая кислота не обладает защитным действием, но она усиливает действие витаминов В и Р. В то время как ионизирующие излучения разрушают стенки кровеносных сосудов, совместное действие витаминов Р и С восстанавливает их нормальную эластичность и проницаемость. Излучение разрушает кровь, снижают количество эритроцитов и активность лейкоцитов, а витамины В1, В3, В6, В12 улучшают регенерацию кроветворения, ускорение восстановления эритроцитов и лейкоцитов. Если излучение снижает свертываемость крови, то витамины Р и К1 нормализуют протромбиновый индекс. Несколько повышает устойчивость организма к развитию лучевой болезни парааминобензойная кислота, улучшает показатели крови, способствует восстановлению веса биотин (витамин Н).

Фенольные соединения растений ученые определяют как наиболее перспективные источники потенциально активных противолучевых средств. Фенольные соединения - это биологически активные вещества лечебно - профилактического действия, необходимые для поддержания жизни и сохранения здоровья. Они повышают прочность кровеносных сосудов, регулируют работу желез внутренней секреции. Например, хорошо лечит местные лучевые повреждения кожи прополис (пчелиный клей), что главным образом связано с его фенольными компонентами. Из многочисленного ряда фенольных веществ наибольший интерес вызывают флавоноиды, способствующие удалению радиоактивных элементов из организма.

Источниками флаваноидов являются мандарины, черноплодная рябина, облепиха, боярышник, пустырник, бессмертник, солодка. Этиловый спирт обладает выраженным профилактическим радиозащитным действием на разнообразные организмы: человека, животных, бактерий. При введении в питательную смесь этилового спирта выживаемость бактерий повышается на 11 - 18%, спирт защищает от гибели почти всех мышей, облученных рентгеновскими лучами в дозе 600 рентген.

Угнетенное кроветворение - одно из наиболее серьезных последствий радиационного облучения человека. Поэтому в терапии лучевых поражений чрезвычайно важную роль играют процедуры и лекарственные средства, способные восстановить кроветворные функции организма. Для этого применяют пересадку костного мозга, переливание крови, а также препараты, приготовленные на основе экстрактов разных органов и тканей животных: тимуса, селезенки, печени, костного мозга. В попытках получить наиболее эффективные средства для радиотерапии исследователи обратили внимание на животных, чей организм особенно устойчив к облучению. Обнаружены корреляции между этим свойством и терапевтической эффективностью препаратов, полученных из органов и тканей таких малочувствительных к радиации животных. В этом отношении интересна среднеазиатская черепаха (Testudo horsfieldi) с ее феноменальной радиорезистентностью. Оказалось, что терапевтическим действием обладают экстракты эмбриональной печени, селезенки и клеток крови черепахи. Их инъекции облученным мышам стимулируют рост численности стволовых клеток, что способствует восстановлению кроветворных функций организма. Они обладают также иммуностимулирующим эффектом.

7.2 Изменение эндогенного фона радиорезистентости

Существуют вещества, внутриклеточное содержание которых усиливает радиобиологический эффект. Это кислород, гидроперекиси липидов, группа хинонов, известная под названием радиотоксинов. Другие эндогенные вещества - тиолы, амины, липофильные антиоксиданты - напротив, проявляют радиозащитные свойства. Идея о зависимости лучевого эффекта от соотношения концентрации некоторых из этих веществ легла в основу концепции «эндогенного фона радиорезистентности». Целенаправленное изменение эндогенного фона радиорезистентности важно в условиях длительного облучения организма, когда предъявляются повышенные требования к безвредности применяемых радиозащитных средств.

Эндогенный – внутреннего происхождения; в медицине – происходящий от причин, лежащих во внутренней среде организма.

Ферментативное восстановление кислорода дает организму более 90% энергии, поэтому оно не может не влиять на исход радиационного поражения. Присутствие во всех биосредах делает кислород важнейшим фактором радиочувствительности организма человека. Из многообразных проявлений радиомодифицирующих свойств кислорода первым было обнаружено ослабление поражения биообъекта при снижении концентрации кислорода в окружающей среде во время облучения. Сейчас радиозащитное действие гипоксии широко известно.

При малых значениях напряжения кислорода (как, например, в тканях млекопитающих) даже незначительные изменения оксигенации сопряжены со значительными сдвигами радиочувствительности биообъектов. Напротив, при напряжении кислорода в среде, близком к его парциальному давлению в атмосферном воздухе при нормальных условиях, радиочувствительность максимальна и уже не может быть увеличена дальнейшим повышением содержания кислорода во внешней среде. Радиосенсибилизирующее действие кислорода проявляется в отягощении не только ближайших, но и отдаленных последствий облучения.

Известны следующие проявления радиомодифицирующего действия кислорода:

• кислород, присутствующий в среде во время облучения, повышает чувствительность биообъектов к редкоионизирующим излучениям;

• зависимость радиочувствительности биообъектов от напряжения кислорода имеет параболический характер, причем при уровнях оксигенации, характерных для биотканей, эта зависимость весьма существенна;

• радиозащитная эффективность гипоксии у млекопитающих снижается по мере увеличения продолжительности гипоксического воздействия сверх 5 минут;

• пострадиационная гипоксия обладает действием, усиливающим радиационное поражение биообъектов.

Для обеспечения эффективной противолучевой защиты организма путем создания газовой гипоксии необходимо значительное снижение уровня кислорода во вдыхаемом воздухе, которое неблагоприятно отражается на функциональном состоянии организма.

Более удобным для практического использования является метод снижения оксигенации тканей, основанный на нарушении их кровоснабжения. С этой целью применяют препараты, обладающие сосудосуживающим действием – индолилалкиламины и фенилалкиламины. Возможно применение индукторов гипоксии, например, оксида углерода.

Целенаправленное снижение напряжения кислорода во внутриклеточной среде может быть достигнуто путем интенсификации потребления диффундирующего в клетки кислорода в ходе процессов окислительного фосфорилирования Преимуществом такого подхода является отсутствие побочных эффектов, обусловленных угнетением биоэнергетических процессов в тканях. Одним из препаратов, интенсифицирующих клеточное дыхание при введении в организм и обладающих в связи с этим противолучевыми свойствами, является сукцинат натрия, применяемый в настоящее время в качестве действующего начала ряда пищевых добавок. Перспективным является совместное применение различных агентов, нацеленных на снижение оксигенации внутриклеточной среды – газовой гипоксии, индолилалкиламинов и сукцината натрия, а также комбинирование этих средств с меркаптоалкиламинами.

* - * - *

Таким образом, все виды ионизирующих излучений могут вызвать неблагоприятные химические и биологические реакции организма. Доза поглощенного облучения прямо зависит от типа изучения, его энергии и времени воздействия, пути облучения и химических свойств радионуклидов. Возникновение у человека различных проявлений лучевых поражений не является строго коррелируемой с поглощенной дозой величиной, а зависит от большого набора факторов, в том числе и от состояния организма. При существующих мерах радиационной безопасности риск появления стохастических эффектов ничтожен и выявление их на фоне спонтанной заболеваемости нереально. Для отдельного человека предсказать последствия облучения невозможно.